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        蛋白質組學

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        「青蓮聚焦」蛋白質組學助力成人彌漫性高級別膠質瘤的分子分型

        2023-02-22 12:39:03

        高級別成人彌漫性膠質瘤是一種惡性神經上皮腫瘤,綜合放化療存活率較低。世衛組織目前的分類是基于IDH1/2突變和1p/19q共缺失狀態。膠質瘤蛋白質組的改變仍然沒有得到充分的描述,盡管它們有望獲得更好的患者分子分層和治療靶點識別。20230117號,來自德國馬克斯.普朗克生物化學研究所的Matthias Mann研究團隊在Cell Reports MedicineIF16.988)雜志上在線發表了題為“Proteomics separates adult-type diffuse high-grade gliomas in metabolic subgroups independent of 1p/19q codeletion and across IDH mutational status”的研究論文。該研究基于蛋白質組學技術對來自IDH野生型(IDHwt)膠質瘤、IDH突變型(IDHmut)膠質瘤以及非腫瘤對照組的共42FFPE樣本進行了分析。確定了IDHmut膠質瘤的不同蛋白質組亞型,對IDHmut膠質瘤患者具有潛在的治療意義。


        研究背景



        成人腦膠質瘤約占惡性原發腦腫瘤的80%,成人彌漫性膠質瘤根據組織形態和分子特征進行分類,包括異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變和1p/19q密碼子缺失,并根據臨床生物學行為分級(WHO分級24)。成人彌漫性膠質瘤包括星形細胞瘤,IDH突變型(IDHmut),少突膠質細胞瘤,IDHmut1p/19q基因共缺失,以及膠質母細胞瘤,IDHwt。大多數IDHwt膠質母細胞瘤患者在確診后15-18個月內死亡,治療后5年生存率不超過10%,盡管在 CNS 腫瘤實體的生物學亞分類方面取得了一定進展,但近年來還沒有在高級別膠質瘤的腫瘤治療方面取得重大突破。因此,改進神經膠質瘤的分類和確定未來治療的潛在靶點仍然是一個未滿足的需求。

        研究思路




        研究結果



        IDHwt/IDHmut膠質瘤蛋白質組差異

        蛋白組學分析共獲得5,724種蛋白質和5,212個高置信度磷酸位點。通過無偏聚類和主成分分析評估了腫瘤蛋白質組的分子關系,并將主要蛋白質組差異與生物學途徑聯系起來(1B-1D)。IDHwt蛋白質組富含與炎癥相關的蛋白質,MCM復合DNA聚合酶,富含整合素、膠原和層粘連蛋白的基底膜樣細胞外基質(ECM),低透明質酸,與膠質瘤惡性程度增加有關(1C-1E)。與IDHwt膠質瘤更具侵襲性的表型一致,許多IDHwt中高豐度的離群蛋白是癌癥的驅動因素,其中幾個與侵襲有關。與IDHmut相關的異常蛋白包括在IDHwt中下調的腫瘤抑制基因(1E)。值得注意的是,這些抑癌基因包括組蛋白H1F0H2AFY2,它們都維持了表觀遺傳的分化輪廓,并通過不同的機制抑制向增殖干細胞狀態的恢復。IDHmut膠質瘤可重復地分為兩個不同的簇,稱為HGG-IDHmut-AHGIDHmut-B。HGG-IDHmut-ACNS CtrlS更相似(1B1C)。HGG-IDHmut-BIDHwt膠質瘤關系密切。

         1. 蛋白質組研究概況

        HGG-IDHmut-A/B分層與腫瘤驅動基因的差異表達有關

        幾個已知的癌癥驅動因素在HGG-IDHmut-B中富集程度高于HGG-IDHmut-A(圖2)。HGG-IDHmut-B顯著的異常值是CCAR1,相關的CCAR2的異常值不是很明顯。這兩種蛋白質在癌癥中扮演著復雜的角色,包括膠質瘤。與CCAR1相關的蛋白質是剪接因子SRSF1。其相關蛋白SRSF5通過 CCAR1的可變剪接在葡萄糖的高可用性下促進肺癌。研究顯示,SRSF5被隨機量化,而SRSF1、2、3、4、6、7、10和11在HGG-IDHmut-B中比HGG-IDHmut-A 富集程度更高。

         圖2. HGG-IDHmut-A和HGG-IDHmut-B的蛋白質組豐度差異

        HGG-IDHmut-A/B分層與不同的代謝譜相關

        呼吸鏈復合體和三羧酸(TCA)循環蛋白在IDHwt和HGG-IDHmut-B中表現出低豐度(圖3A、3B)。有趣的是,呼吸鏈復合體I的輕微功能障礙在HGG-IDHmut-B中低,并且可以通過產生活性氧(ROS)來促進癌癥。值得注意的是,IDH1是HGG-IDHmut-B中豐度略升高的TCA蛋白。相反,TCA蛋白氧化戊二酸脫氫酶L顯著降低,這可能與其腫瘤抑制功能有關。關于糖酵解,HGG-IDHmut-B再次表現出與IDHwt相似的蛋白組和磷酸化特征(圖3C)。特別是,己糖激酶1在HGG-IDHmut-B和IDHwt中的豐度較低。己糖激酶1的下調促進糖酵解并在幾種人癌細胞系中誘導EMT,并在異種移植模型中增加惡性腫瘤??傊?,HGG-IDHmut-B表現出糖酵解活性增加的分子特征,HGG-IDHmut-A表現出氧化磷酸化增加的分子特征,與1p/19q共缺失無關。

         圖3. 與IDHmut腫瘤新分類相關的代謝相關蛋白質組差異

        與1p/19q共缺失相比,基于蛋白質組的亞分層與注釋的腫瘤抑制基因和驅動因素的圖譜更相關

        接下來,作者檢查了膠質瘤實體中腫瘤抑制因子和癌蛋白的概況。主成分分析分離了IDHwt、HGG-IDHmut-AHGG-IDHmut-B樣本,但沒有分離出1p/19q共缺失狀態(圖4A)。HGG-IDHmut-B特征在很大程度上與IDHwt相似,而1p/19q共缺失狀態幾乎沒有統計學上的顯著差異(圖4B)。IDHwtHGG-IDHmut-B樣本表現出RAS通路蛋白的下調,這與之前關于膠質母細胞瘤的報道一致(圖 4B)。相反,幾種原癌基因在IDHwtHGG-IDHmut-B中升高(圖4B)。對于一些受調節的蛋白質,腫瘤發生背景下的功能尚不清楚。HGG-IDHmut-BHGG-IDHmut-A表現出腫瘤抑制因子和癌蛋白磷酸化位點豐度的顯著變化(圖 4C)。例如,與HGG-IDHmut-A相比,細胞周期蛋白依賴性激酶CDK11B上的pT595位點在HGGIDHmut-BIDHwt中都很豐富,與總蛋白水平無關(圖 4C)。這表明CDK11B活性升高是由于與CDK1中激活的 pT161位點同源,與細胞周期進程相關并在各種癌癥中發生了改變。這突出了HGG-IDHmut-AHGGIDHmut-B的信號差異對癌癥至關重要。

         4. IDHmut膠質瘤的亞分層改變與腫瘤抑制基因、癌蛋白和磷酸化水平的改變有關

        HGG-IDHmut-A/B在不同研究中的差異明顯

        為了進一步驗證更大的多組學神經膠質瘤數據集中的這種分層,作者整合了三項蛋白質組學數據集。與該研究高度一致的是,參與糖酵解、TCA循環、氧化磷酸化等代謝相關蛋白在其他三項研究中的定量一致性很高(圖 5A-5D)。在多組學數據集中,HGG-IDHmut-A(高氧化磷酸化)神經膠質瘤亞組對應于原神經樣 (nmf1) 亞組(圖 5A)。HGG-IDHmut-B(低氧化磷酸化)亞組與經典樣 (nmf3) 膠質瘤亞組相關性強,但也與間充質樣 (nmf2) 亞組相關(圖 5A)??偠灾?,該研究表明IDHmut神經膠質瘤可以分為兩種蛋白質組學亞型,它們具有不同的能量代謝,總體差異比由1p/19q編碼缺失引起的差異更大。

         5. HGG-IDHmut-A/B與其他三項神經膠質瘤研究的蛋白質組學數據的比較


        總結



        該研究用MS表征了FFPE樣品中成人型彌漫性高級別(WHO3級和4級)膠質瘤的蛋白質組和磷酸化蛋白質組。確定了IDHmut膠質瘤的兩種蛋白質組亞型,包括有氧/厭氧能量代謝。并使用三個獨立的膠質瘤蛋白質組數據集進行驗證,確認了這些亞組,并將 IDHmut亞型與IDHwt膠質瘤中已建立的原神經和經典/間充質亞型聯系起來??傊?,該研究強調了代謝分層對神經膠質瘤精準醫學的前景,以及蛋白質組學在發現神經膠質瘤這種分層方面的能力。該研究將使得IDHmut膠質瘤患者受益,在未來有助于獲得蛋白質組/代謝定向療法。


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