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隨著全球人口老齡化進程的加劇，高齡老人比重越來越大，2型糖尿病（T2DM）和老年癡呆癥的發病率也越來越高，已逐漸成為殘害老年人健康的“元兇”之一。越來越多的流行病學數據表明DM與血管性癡呆（VD）相關，可將癡呆癥的風險增加2至3倍，甚至被認為是導致老年癡呆的主要因素。

尿液與常用于檢測標志物的血液相比,它可以無創,大量的獲取,并且由于不受穩態的調節,可以容納并積累更多,更大的變化。且與通過侵入性手術獲得的腦脊液相比更方便。然而，迄今為止，由于大腦與尿路之間的距離，用于腦部疾病的尿液生物標志物大多被忽略，導致癡呆癥中尿液生物標志物的研究較少。中南大學第二湘雅醫院與蛋白質中心合作通過質譜（MS）分析尿液蛋白確定糖尿病性血管性癡呆（DVD）的潛在診斷生物標志物，并揭示其潛在機制。該成果“Label-Free Liquid Chromatography–Mass Spectrometry Proteomic Analysis of Urinary Identification in Diabetic Vascular Dementia in a Han Chinese Population”于2021年2月發表在Frontiers in Aging Neuroscience期刊。

技術路線

注：血管性癡呆（VD）；2型糖尿?。?/span>T2DM）；糖尿病性血管性癡呆（DVD）；正常對照（NC）

結果速遞

蛋白質組結果分析

一共成功鑒定出4744種尿蛋白，其中NC，T2DM，VD和VD + T2DM組分別鑒定出3977、4000、3958和4131種尿蛋白。共有蛋白質有3331種（圖1），這表明它們共享重疊蛋白質分子的調控機制。

圖1：鑒定蛋白數統計及Venn圖

差異蛋白鑒定及功能分析

研究人員將VD + T2DM組分別與NC，T2DM和VD組比較，找到了DVD組和其他三個組的差異蛋白（DEPs），其中有481個差異蛋白重疊。尿蛋白作為DVD的潛在候選生物標志物，表明它們可能共享一些共同的分子機制來促成目標疾?。▓D2A）。差異尿排泄蛋白GO富集分析除了發育過程外，前11個生物學過程與文中描述其他比較方式的差異蛋白過程相似（圖2B）。免疫系統中富集了24種DEPs，內分泌系統中富集了10種DEPs，神經系統中富集了8種DEPs，信號傳導中富集了23種DEPs，15種DEPs富集在運輸和分解代謝和10種DEPs富集在神經退行性疾?。▓D2C）。此外研究人員使用STRING進行蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）網絡分析，得出基于綜合得分的前九個網絡節點。

圖2：VD+T2DM組與其他三組間尿液中DEPs功能分析

候選標志物和復合生物標志物

通過蛋白質組學分析結果以及文獻檢索，從481個常見DEPs中選擇了14種DEPs作為潛在的候選標記。包括10個上調的蛋白質和4個下調的蛋白質，通過ROC曲線評估,只有9個上調蛋白具有統計學意義（圖3A）。此外還確定了兩個重要的復合標記物（CM）作為潛在的生物標志物或與DVD相關的蛋白質，并通過ROC曲線進行了驗證（圖3B）。

圖3：ROC曲線分析驗證候選標志物和復合生物標志物

結論

本文通過尿液樣本結合Label free定量蛋白質組學，鑒定出可用的早期診斷生物標志物為DVD的干預治療提供有效的機會，同時更新了對T2DM與癡呆癥及其潛在病理生理機制聯系的了解。